Science Signaling, 2022

이원우 교수(미생물학교실/의과학과)              김보나 박사과정생(의과학과)

류마티스 관절염은 만성적 염증반응을 동반하는 대표적 자가면역질환 중 하나로, 전 세계 0.5 ~ 2%의 인구가 본 질환으로 고통받고 있다. 관절 및 전신의 염증반응으로 인해 관절 부위에 통증 및 부종을 동반하는데, 본 질환의 발병기전에서 자가면역성 T, B 세포와 더불어 단핵구 및 대식세포의 선천면역반응도 중요한 역할을 하는 것으로 보고되어 주요한 치료타깃으로 연구되고 있다.

아연(Zinc)은 필수 미량 금속 중 하나로 면역계를 포함하여 체내 다양한 생물학적 과정에서 중요한 역할을 담당한다. 전통적으로는 단백질 구조 유지와 기능조절에 관여하는 보조인자(cofactor)로 알려졌지만, 최근에는 칼슘처럼 세포 내 신호전달 과정의 조절자로 작용함이 새롭게 알려졌다.

선행연구를 통해 확보되어 있던 류마티스관절염 환자유래 단핵구(monocytes)의 microarray 데이터를 김보나 박사과정생이 SLC transporter (SoLute Carrier: 용질운반 막 수송체)의 관점에서 재분석하는 과정에서 본 연구의 아이디어를 얻게 되었다. 환자 단핵구에서는 다양한 SLC transporter 발현이 증가되어 있었는데, 특히 아연이온 특이적 수송체 SLC39A8(Zip8)는 환자 단핵구 뿐 아니라 정상인 유래 단핵구에서도 LPS 등의 자극에 의하여 크게 증가한다는 사실로부터 면역반응에서 아연이온의 역할을 연구하게 되었다.

본 연구팀은 활성화 단핵구/대식세포에서 아연이온 특이적 수송체인 Zip8을 통해 유입된 세포 내 아연 이온에 의해 세포 내 해당작용을 강화시키는 대사리프로그래밍이 유발되고 염증성사이토카인 IL-1β의 분비가 증가되는 현상을 확인하였다. 이러한 해당작용 리프로그래밍에는 mTORC1/S6K 경로가 관여하였는데 세포 내로 유입된 아연이온이 protein phosphatase 2A (PPA2) 활성을 억제하여 PP2A의 타깃인 S6K 인산화를 유지해주기 때문임을 증명하였다.

또한 류마티스 관절염 환자의 단핵구에서도 Zip8 발현이 크게 증가되어 있음을 관찰하였으며, 유입이 증가된 아연이온에 의한 면역대사 리프로그래밍을 확인하였다. 그리고 Zip8 및 아연매개 대사 리프로그래밍 관련분자 발현이 환자의 임상증상(clinical parameter)과도 양의 상관관계가 있음을 확인하였다. 이러한 결과는 류마티스 관절염 환자를 포함하는 다양한 만성 염증성 질환환자의 면역제어 전략 개발에 활용될 수 있음을 시사한다.

그림. 활성화된 인간 단핵구/대식세포 내 유입된 아연의 염증반응 조절기전과 류마티스 관절염 (RA) 병증과의 연관성

논문링크 : https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abi7400