구자록 교수(의과학과/의학과)                                           정승용 교수(외과학교실)

공동저자 : 김순찬(의과학과), 박지원(외과학교실), 서하영(의과학과), 김민정(외과학교실), 박재현 학생(의과학과 학생), 김가혜(서울대의대 대학원 의과학과 학생), 이자오(서울대 암연구소 연구원), 신영경(서울대 의학연구원 연구교수), 배정모(병리학교실), 구본경(오스트리아, IMBA연구소),

 

종양내 이질성(동일 종양 조직 안에서도 서로 다른 특성을 지닌 암세포들이 함께 존재하는 상태)은 약물 반응의 저항성에 관여하여 결장직장암 치료의 효율성을 저해하는 것으로 알려져 있다. 오가노이드는 줄기세포로부터 계통 발생 및 분화를 통해 형성된, 자가 재생 및 자가 조직화가 가능한 3차원 세포 집합체를 일컫는다. 종양오가노이드는 종양줄기세포로부터 수립 가능하다.

본 연구에서는 개별 대장암 환자의 종양내 이질성을 모델링 하기 위해 12명의 대장암 환자로부터 43개의 대장암 오가노이드와 23개의 대장암 세포주를 수립하였으며, 유전체(whole exome sequencing 및 RNA sequencing)분석을 수행하였다. 

수립한 모델을 통해 대장암은 단일 종양내에서 유전체뿐만 아니라 전사체 단계에서도 매우 이질적임을 밝혀내었다. 오가노이드와 세포주가 모두 원발성 종양의 유전체적 이질성을 유지한다는 것을 확인하였으며, 전임상 모델로 널리 쓰이는 세포주보다 오가노이드가 전사체 및 단백질체의 이질성을 보다 잘 유지하는 모델임을 확인하였다. 유전형 분석을 통해 종양유발 인자로 널리 알려진 유전자 (APC, KRAS, SMAD4, TP53 등)들의 돌연변이는 종양 전반에 존재하며, 암이 발생한 위치마다 특이적으로 존재하는 돌연변이에 의해 대장암의 종양내 이질성이 유도됨을 밝혀내었다. 

수립된 오가노이드와 세포주 모델을 사용하여 임상적으로 사용가능한 24개의 항암화합물에 대해 약물 반응을 측정하였으며, 12명의 환자 모두에서 종양의 영역에 따른 다양한 분자 이질성을 발견하였고, 같은 환자유래 종양 영역에서도 각 부위마다 약물 반응에 차이가 남을 증명하였다. 특히, 분자표적이 같은 항암제라도 작용 기전에 따라서 단일 종양내 여러 부위에서 수립한 오가노이드들에 대해 다른 반응성을 보이는 것을 발견하였다. 유전체, 전사체, 단백질체 이질성은 동일 환자에서 유래한 대장암 오가노이드의 약물 반응에 크게 영향을 주었으며, 특히 유전체와 전사체의 상호 분석을 통하여 보다 정확한 대장암 약물 반응 예측이 가능함을 밝혀내었다. 

이러한 결과는 단일 생검 기반 오가노이드는 환자 반응을 정확히 예측하는 데 본질적인 한계가 있음을 시사하며, 종양내 이질성으로 인한 항암제 내성을 극복하기 위해서는 전사체 및 단백질체의 종양 이질성에 대한 포괄적인 이해와 종양 전반에 존재하는 체세포 돌연변이를 표적으로 하는 항암제 검색이 병행되어야 한다. 본 연구는 한국세포주연구재단, 서울대학교병원, 한국연구재단(다부처 생명연구자원 선진화사업, 배양세포 클러스터 육성)의 지원으로 수행되었다.

 

논문링크 : https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202103360