Autophagy, 2022

Arg/N-degron 경로는 N-말단에 어떠한 아미노산이 노출되는지에 따라서 단백질의 반감기가 결정된다는 N-end rule의 한 분류로, N-말단에 존재하는 아르기닌 (arginine) 혹은 N-말단 변형 (N-terminal modification)에 의해 아르기닌화된 단백질이 일련의 과정을 통해서 분해되는 것을 말한다. N-말단에 노출된 시스테인 (cysteine)은 산화되어 시스테인술폰산(Cysteine sulfinic acid) 또는 시스테인설폰산(Cysteine sulfonic acid)을 형성하고 R-transferase인 ATE1에 의해서 아르기닌화(arginylation) 되어 새로운 분해 신호로 작용한다. 시스테인이 산화가 되는 특성 때문에 N-말단에 노출된 시스테인은 산소와 산화적스트레스를 감지하는 센서로서 작용한다. 산화스트레스를 유발하는 활성산소는 세포내에서 퍼록시좀, 마이토콘드리아에서 많은 양이 생성된다. 과도하게 생성된 활성산소에 의해 세포소기관은 쉽게 손상되며, 손상된 세포소기관은 새롭게 대체되기 위해서 오토파지를 통해서 분해된다. 하지만, 어떻게 세포소기관이 산화스트레스를 감지하고 분해가 되는지에 대해서 아직 많은 부분이 규명되지 않았다.

권용태 교수 연구진은 세포소기관에 위치한 N-말단에 시스테인을 갖는 단백질이 활성산소를 감지하여 오토파지로의 분해를 유도할 것이라고 생각하였다. 이에 따라 시스테인설폰산으로 산화되고 아르기닌화 된 N-말단 시스테인을 검출할 수 있는 항체를 제작하였고 면역형광법을 사용하여 퍼록시좀에 변형된 시스테인이 높은 수준으로 위치하는 것을 확인하였다. 이 산화되고 아르기닌화된 단백질이 무엇인지 규명하기 위해서 N-말단에 시스테인을 갖는 단백질들을 스크리닝 하였고 ACAD10 (Acyl-CoA dehydrogenase family, member 10)이 아르기닌화와 오토파지 수용체인 p62/SQSTM1을 통해 퍼록시좀의 분해를 매개한다는 것을 규명하였다. 그리고 실제로 proteinase K protection assay, Carbonate extraction assay를 통해서 ACAD10이 퍼록시좀의 막 표면에 존재한다는 것을 확인하였다. 마지막으로 ATE1 억제제인 tannic acid를 통해 Arg/N-degron 경로를 조절함으로써 퍼록시좀의 분해를 막을 수 있는 것을 확인하여, 과도한 펙소파지에 의해서 발생하는 치명적인 질병인 젤웨거 증후근의 치료 가능성을 제시하였다.

<ACAD10의 N-말단 시스테인의 산화와 아르기닌화를 통한 펙소파지 조절>

논문링크 : https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2022.2126617