[연구동향] Chemical mimetics of the N-degron pathway alleviate systemic inflammation by activating mitophagy and immunometabolic remodeling
Chemical mimetics of the N-degron pathway alleviate systemic inflammation by activating mitophagy and immunometabolic remodeling
Experimental & Molecular Medicine, 2023
(의과학과,교신저자)
패혈증은 세균, 곰팡이와 바이러스 등 병원물질에 의해 감염되었을 때 일어나는 전신성 반응으로, 발열 또는 저체온 등 급격한 체온변화, 빈맥, 백혈구 변화 등의 증상과 함께 심한 염증반응과 혈류장애에 의해 주요장기가 손상되어 사망까지 이르는 일종의 증후군이다. 세계적으로 해마다 약 5,000만 명이 패혈증 진단을 받으며 통계상 2.8초당 1명씩, 즉 약 1,500만 명이 사망하는 심각한 질병이다.
N-degron 경로는 아르기닌(Nt-Arg)과 같은 단백질의 N-말단 데그론(N-degrons)이 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS) 또는 macroautophagy/autophagy-lysosome 시스템을 통해 단백질 및 세포내 소기관의 분해를 유도하는 단백질 분해 시스템이다. 본 연구에서는 N-데그론 Nt-Arg의 화학적 모방체(p62 리간드)가 패혈증의 사망률을 감소시키고 mitophagy 및 면역 대사 리모델링을 활성화하여 병리학적 염증을 억제한다는 것을 밝혔다. p62 리간드는 LPS(lipopolysaccharide)로 유발된 패혈성 쇼크의 마우스 모델과 패혈증의 맹장 결찰 및 천공 마우스 모델에서 전신성 염증을 완화시키고 생존율을 높이는 효능을 나타냈다. 대식세포에서 p62 리간드는 다양한 선천적 면역 자극에 반응하여 전염증성 사이토카인과 케모카인의 생성을 억제했다. p62 리간드는 LPS로 유도된 미토파지를 증가시키고 대식세포에서 미토콘드리아의 ROS 생성을 억제했다. 동시에, LPS에 의해 유도된 호기성 해당작용 및 젖산 생산의 상향 조절을 상당히 억제했다. 결과적으로, 본 연구 결과는 p62 리간드가 mitophagy 및 면역 대사 리모델링을 조율하여 염증 반응의 조절에 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다.
