[연구동향] Comparison of the effects of empagliflozin and sotagliflozin on a zebrafish model of diabetic heart failure with reduced ejection fraction
Comparison of the effects of empagliflozin and sotagliflozin on a zebrafish model of diabetic heart failure with reduced ejection fraction
Experimental & Molecular Medicine, 2023
(미생물학교실,공동교신저자)
(내과학교실,공동교신저자)
(미생물학교실,제1저자)
이번 연구는 서울대학교 의과대학 석승혁 교수 연구팀과 서울대학교병원 순환기내과 이해영 교수 연구팀이 공동으로 수행한 연구로, 당뇨병을 동반한 심부전을 유도한 제브라피쉬 동물 모델을 이용하여 Sodium-glucose cotransporter (SGLT) 2 억제제와 SGLT1/2 이중 억제제의 심장보호 효과를 다양한 측면에서 비교하고 두 약제의 공통된 표적 분자인 NHE1을 제시함으로써 NHE1 조절을 통한 당뇨병을 동반한 심부전 치료의 가능성을 제안한 연구이다.
지난 10년간 의학이 급격하게 발전하여 우리나라에서 당뇨병 환자의 뇌졸중과 심근경색 같은 심혈관계 질환의 유병률은 감소하고 있지만, 심부전의 유병률은 꾸준히 증가하고 있다. 게다가 심부전 환자의 67.6%가 당뇨병을 동반하고 있다. 당뇨병은 전체 심혈관 질환은 물론 심부전의 중증도에도 중요한 위험인자로 우리나라 전체 유병률은 약 12% 정도지만 입원하는 중증 심부전 환자의 약 40%가 당뇨병을 동반하고 있으며, 당뇨병이 심혈관계 증상과 결합되면 그 위험도는 1.51 배로 증가하고 사망률은 두 배 이상 증가할 정도로 당뇨병은 심부전 발생 및 중증도에 깊이 관련되어 있다. 그러나 당뇨병 환자의 심부전의 예방 또는 관리에 대한 혈당 조절의 효과는 입증되지 않은 상태로 남아 있다.
SGLT2 억제제와 SGLT1/2 이중 억제제는 특별한 메커니즘을 통해 혈당 수치를 효과적으로 조절하는 항 당뇨병 약물이다. 놀랍게도 Empagliflozin을 포함한 SGLT2 억제제와 Sotagliflozin과 같은 SGLT1/2 이중 억제제의 주요 임상시험에서 심장보호 효과가 입증되었다. 그럼에도 불구하고, 이 두 약제를 직접적으로 비교한 연구는 아직 이루어지지 않았으며, 심장은 SGLT2가 발현되지 않기 때문에 심장보호 효과의 근본적인 메커니즘을 설명하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다.
이번 연구 결과를 통해 Empagliflozin과 Sotagliflozin 처치는 당뇨병을 동반한 심부전 유도 제브라피쉬의 생존율과 운동성 그리고 심장기능을 유의미하게 보존시키는 것으로 확인되었으며, 두 약물 간의 차이는 관찰되지 않았다. 그러나 두 약물의 고농도 처치는 이러한 효과들이 대부분 감소시키는 경향을 보였는데, 특히 고농도의 Sotagliflozin 처치에서는 부레의 형태 이상이 관찰되었다. 이 약제들의 심장보호 효과의 근본적인 메커니즘을 밝히기 위해 본 연구팀은 SGLT2 억제제와 SGLT1/2 이중 억제제에 대한 새로운 표적 결합 부위로서 NHE1에 주목하였고, NHE1의 구조 예측 모델과 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 통해 두 약제 모두 NHE1과 구조적인 결합이 가능한 것을 확인했다. 또한, 세포실험을 통해 두 약제가 실제로 심근세포의 NHE1에 결합하고 그 기능을 억제하는 사실을 확인했다.
이번 연구는 SGLT2 억제제와 SGLT1/2 이중 억제제가 당뇨병을 동반한 심부전에 어떤 영향을 미치는지 이해하고, 이를 통해 새로운 치료전략을 개발하는데 귀중한 통찰력과 도움을 제공할 수 있다는 점에서 의의가 있다. 또한 심부전을 동반한 당뇨병 환자들에게 이들 억제제의 잠재적 이점과 위험성에 대한 중요한 정보를 제공하여 환자 안전도를 향상시키고, 이 질병으로 인한 재정적 및 사회적 비용을 감소시키며, 환자와 그 가족 모두의 신체적 및 정서적 고통을 경감시킬 수 있을 것으로 기대된다.
