[연구동향] A new era of macrophage-based cell therapy
A new era of macrophage-based cell therapy
Experimental & Molecular Medicine, 2023
(미생물학교실,교신저자)
최근 HER2 positive breast cancer 환자를 대상으로 chimeric antigen receptor-macrophage therapy (CAR-M)가 미국에서 임상 1상 시험에 들어가면서 마크로파지 세포치료제에 대한 관심이 증가하였다. CAR-M은 CAR-T와는 다르게 고형암에 대한 침투력이 높고 암세포에 대한 직접적인 탐식 및 제거능력을 보유하고 있어 뛰어난 면역항암치료제 후보로 기대감을 모으고 있다.
마크로파지를 세포치료제로 개발하고자 하는 노력은 종양에서뿐만 아니라 다양한 재생결핍성 난치성 질환에서도 이미 시도되어오고 있다. 임상 3상 시험으로 Anal fistula, osteonecrosis, limb ischemia가 적응증에 올라있고, 현재 MACI라는 autologous chondrocyte를 무릎연골재생 치료제로 판매하고 있는 Vericel에서는 dilated cardiomyopathy 환자를 대상으로 Ixmyelocel-T라는 마크로파지 세포치료제 임상 2상 시험을 진행 중에 있다. Vericel사는 마크로파지가 항염성과 혈관재생능력을 가지고 있어 손상된 조직을 재건하는 데에 뛰어난 효과를 보인다고 설명한다. 또한 2019년 영국 에딘버러 대학에서는 자가유래 마크로파지에 대한 간경화 임상 1상 시험을 성공적으로 진행한 바가 있다.
마크로파지는 환자의 혈액과 골수로부터 쉽게 분화가 가능하여 autologous cell source에 대한 접근이 쉽고, 제대혈의 혈액줄기세포에 대한 체외 증식과 분화를 통하여 allogenic cell source에 대한 접근도 비교적 쉬운 편이어서 세포치료제로서의 기본 조건을 갖추고 있다. 더불어 면역세포로서 목적 장기로의 유주에 능하고 내재적으로 조직의 리모델링과 항염유발을 위한 사이토카인을 분비하는 등 재생을 위한 전반적인 자체 기전을 가진다. 일반적인 resident macrophage의 수명이 일 년 이상인 것을 고려할 때 치료적 목적으로 주입한 마크로파지가 오랜 생존을 보일 것 또한 예측할 수 있다.
그러나 주위 환경에 민감하게 반응하여 자신의 표현형을 쉽게 바꾸는 마크로파지의 특성상 염증 환경에 투입한 마크로파지가 염증성 표현형을 획득하여 염증을 악화시킬 가능성이 있기 때문에, 세포치료제로 개발될 마크로파지는 안전성에 대한 주의 깊은 검증이 필요하다.
이를 극복할 수 있는 한 가지 방안은 염증성 표현형 획득에 필요적인 유전자를 CRISPR/CAS9 system을 통하여 변이를 일으키는 것으로, 본 연구진은 높은 효율로 염증성 유전자를 제거하고 안전한 사람 마크로파지 세포치료제를 획득하는 기술을 확립한 바 있다. 또한 유전자 조작 조직재생성 마크로파지의 조직재생효과를 전임상 모델에서 검증하였고, 이를 기반으로 차세대 재생촉진용 세포치료제 개발을 제안하였다.
