nature communications, 2023

신현우 교수
(약리학교실,교신저자)

이민규 박사
(하버드대학교,공동제1저자)

김이숙 학생
(의과학과,공동제1저자)

지속적인 염증은 암의 특징이며 종양 형성과 강하게 연관되어 있지만 근본적인 분자 메커니즘은 잘 알려져 있지 않다. 염증 상태는 Ex vivo와 in vitro 모두에서 ITF2 및 p65 발현을 증가시켰고, ITF2와 p65의 발현은 양의 상관관계를 보였다. p65 과발현은 E3 ligase인 Parkin과 ITF2의 결합을 방해함으로써 ITF2 단백질 수준을 안정화시켰다. 구체적으로, p65의 C말단은 ITF2의 N말단에 결합하여 유비퀴틴화를 억제함으로써 ITF2 안정화를 촉진하였다. ITF2가 장 상피세포 특이적으로 결실된 쥐에서는 p65의 핵 전좌를 촉진하여 Azoxymethane (AOM)/Dextran sulfate sodium (DSS) 또는 DSS에 의해 매개되는 대장염 관련 암 종양 형성이 증가되어 있었다. ITF2 발현은 대장염 관련 암 환자의 종양 조직에서 소실된 반면, p65 발현은 이형성 및 종양 조직 모두에서 훨씬 더 증가되어 있었다. 본 결과는 2014년 Gastroenterology에 게제된 ITF2의 대장암 발병 기전의 후속 연구로서, 돌연변이와 염증이라는 두가지 요소가 모두 작용하는 대장암의 발병 과정에서 과도한 염증에 의한 종양 발생을 억제하는 내인적 억제 기전을 제하였다는 의미가 있다. 따라서 이러한 발견은 대장염 관련 암 진행의 억제에서 ITF2의 중요한 역할을 나타내며 ITF2는 대장염 관련 암을 포함한 염증성 질환에 대한 중요한 치료 타겟이 될 수 있음을 보여준다. 본 연구는 한국연구재단의 기초연구실 지원사업 및 중견연구 지원사업을 통해 수행되었다.

< 염증이 없는 상태에서는 ITF2단백이 발현되더라도 Parkin에 유비퀴틴화되고 분해된다. 염증이 증가하면 P65 단백과 ITF2가 결합하여 더 이상 Parkin과 결합이 줄어들고 양적으로 많아진다. 이러한 ITF2는 P65와의 결합하여 핵으로의 이동을 억제하지만, ITF2가 소실되면 이러한 억제 기능이 사라지고 과도한 염증에 의한 암발생 환경이 조성된다. >

논문링크 : https://www.nature.com/articles/s41467-023-38080-w